尽管脐尿管（U）和非脐尿管（NU）膀胱腺癌具有一些组织学相似性，但它们在位置上有所不同，惟恐在治愈有筹算上也有所不同。谈判者分析了这些肿瘤实体之间的基因组变异（GA）各异三级片快播，地点是细则临床磨练的潜在治愈靶点。本谈判共分析了133例U和328例NU腺癌，基于杂交拿获的空洞基因组分析（CGP）评估所有类型的GA。使用经过考证的体细胞-胚系计较方法瞻望GA的胚系景象。使用FoundationOne和FoundationOne CDx检测（Foundation Medicine，Inc）进行CGP。

U和NU队伍中最常见的GA包括TP53（86.5% v 81.1%）和KRAS（34.6% v 27.7%）。结肠直肠腺癌特征性GA，举例SMAD4（P = .069）和GNAS（P = .071），在U中比在NU中更常见。相悖，TERT（P < .01）和RB1（P = .071）在NU腺癌中更为遍及。值得细巧的是，U和NU腺癌均在PIK3CA（7.5% v 7.9%）和ERBB2（6.8% v 7.6%）中发生潜在可靶向的GA。与抗PD-1/L1潜在获益联系的生物记号物并不常见。U和NU的肿瘤突变负荷（TMB）中位数分袂为2.6 muts/Mb和 3.5 muts/Mb，PD-L1抒发>1%的情况很罕有。两种肿瘤类型的基因组祖宗和基因组特征散播相似。GA最常见的是体细胞性质。局限性包括临床数据短缺、肿瘤异质性和转头性。

U和NU腺癌在GA方面存在各异，PIK3CA和ERBB2被细则为揣摸的治愈靶点。对瞻望抗PD-(L)1响应的生物记号物并不常见。谈判落幕卓绝了CGP在制定膀胱腺癌个性化治愈有筹算和为临床磨练瞎想提供参考方面的后劲。

谈判布景

脐尿管腺癌（U）和非脐尿管腺癌（NU）是膀胱癌的荒废组织学亚型。前者源自脐尿管，脐尿管是谈判胎儿膀胱和尿囊的胚胎管谈，占所有膀胱癌的0.2%。后者源自膀胱内膜内的腺细胞，稍微更常见（占所有膀胱癌的0.5%-2%）。

这些腺癌的发病机制尚不解确，但它们与结直肠腺癌（CRC）的方法相似性标明其潜在生物学可能相似。此外，它们在膀胱壁内的散播与尿路上皮癌（UC）不同。

迄今为止，对这些肿瘤实体的基因组变异（GA）的谈判仍然有限，而况主要包括单个基因测序敷陈。对NU中的GA进行的微型谈判主要强调了TERT驱动子突变的存在，Cowan等东谈主敷陈的频率为28.5%。此外，其他谈判在多量病例中发现KRAS突变，并指出短缺可靶向的GA，举例EGFR和ALK。对于U，Modos等东谈主发现KRAS突变最为常见（27%），其次是BRAF（18%）和NRAS（5%）。所有这些谈判一致地细则了与UC（如TERT）和CRC（如APC和KRAS）具有疏浚的常见突变。这标明膀胱腺癌、UC和CRC之间存在共同的基因谱。

对于早期会诊的这两种恶性肿瘤，手术切除是主要治愈取舍，通常包括根治性膀胱切除术和双侧盆腔淋献媚清扫术，对于U则切除脐尿管和脐。对U腺癌，证据指南，手术指征也可能提供保留膀胱的契机（即部分膀胱切除术）。患者预后通常比较差，腺癌的特质是对铂类化疗、抗 PD-(L)1疗法和放疗的敏锐性较低，而况短缺关联抗体-药物偶联物和厄达替尼的数据。因此，治愈需求未得志，东谈主们蹙迫但愿细则新式治愈靶点，以匡助迷惑药物开发和临床磨练瞎想。

在晚期阶段，撑合手使用圭臬铂类化疗或其他疗法的数据很少且不均一，主要来自转头性谈判和病例系列谈判。在这些肿瘤中，基于UC和CRC的疗法齐已使用，但老是导致片时的响应、治愈耐药性和不良落幕。在后一种取舍中，一项包括5名患者的微型谈判敷陈了一种更动的5-氟尿嘧啶、亚叶酸钙和奥沙利铂有筹算，从而2例得回了响应。敷陈的其他取舍包括5-氟尿嘧啶、吉西他滨和亚叶酸钙的组合，以及铂类和紫杉烷的组合，长入或不长入异环磷酰胺（紫杉醇、异环磷酰胺、顺铂[TIP]）。

在本谈判中，谈判者通过探索这些荒废恶性肿瘤的基因组图谱，死力长远了解其特有的基因组图谱，并细则潜在的治愈靶点和生物记号物。这些学问不错为更有用和个性化的化疗和靶向治愈铺平谈路，最终旨在匡助改善治愈落幕。

谈判落幕

谈判者告捷对461个膀胱腺癌（133个U和328个NU）索要的DNA进行测序和分析。用于测序的肿瘤样本大部分来自原发肿瘤部位（U为39.4%，NU为52.8%）。更正性部位的样天职别占U和NU的39.4%和26.7%。淋趋推奖未知开端的样本所占比例较小（淋献媚：U为3.52%，NU为6.2%；未知开端：U为17.6%，NU为14.2%）。

一般特征和基因组祖宗/特征：

表1流露了主要患者和肿瘤特征。值得细巧的是，固然U腺癌的性别散播相似（50.4%为男性），但NU腺癌的男性比例更高（63.4%为男性）。两组的中位年岁和年岁鸿沟相似，标来岁龄散播特别。基因组祖宗散播相似（欧洲血缘：U为66%，NU为68%）。此外，两种肿瘤类型的基因组特征散播也特别，主要特征是载脂卵白B mRNA裁剪催化多肽样（25/50%）和错配开发特征（75/36%）的搀杂。

表1

CGP落幕：

GA分析流露两种肿瘤类型之间存在相似性（每个肿瘤的中位GA：U和NU分袂为5.0 vs 5.6）。最常见的GA包括TP53和KRAS，在U和NU中流露相似的频率（TP53为86.5% vs 81.1%，KRAS为34.6% vs 27.7%）。在两个队伍中发现的其他常见变异包括MYC（U：19.5%；NU：13.4%）、APC（U：10.5%；NU：6.7%）和ARID1A（U：9.0%；NU：10.3%；图1）。

图1

GA中的大多数各异未达到统计学真理，仅不雅察到在U中更常见的GA趋势，举例SMAD4（28.6% vs 16.7%；P = .069）和GNAS（18.0% vs 8.8%；P = .07），或在NU中更常见，举例RB1（9.1% vs 2.3%；P = .07）。相悖，独一具有统计学真理的各异是TERT，它在NU中更常见（13.7% vs 0.8%；P = .00004；表2）。

表2

两种肿瘤类型均发现了潜在可靶向的GA：7.9%的NU和7.5%的U中发现了PIK3CA GA，7.6%的NU和6.8%的U中发现了ERBB2。其他更为荒废的潜在可靶向GA波及BRAF（2.3%的U和4.0%的NU）、EGFR（3.0%的U和2.7%的NU）和FGFR（FGFR1为2.3%的U和0%的NU；FGFR2为2.3%的U和3.3%的NU；FGFR3为0%的U和1.2%的NU）。

与免疫疗法响应联系的生物记号物：

瞻望抗PD-(L)1具有潜在益处的生物记号物（包括MSI-H景象、TMB较高或PD-L1高抒发）在两种肿瘤类型中齐相等荒废（表3）。

表3

0.32%的NU病例（1/305例）检测到MSI（MSI-H景象），在U病例中未发现 MSI-H病例（0/130例）。

U的中位TMB为2.6 mut/Mb，而NU为3.5 mut/Mb。3.8%的U（n=5/133）和11.6%的NU（n=38/328）的TMB >10 mut/Mb。

遴荐抗体克隆号22C3检测PD-L1抒发，总体而言，14.3%的U患者（n=5/35）发扬出PD-L1 TPS ≥1%，NU患者中占12.1%（n=4/33）。U患者中莫得一例发扬出TPS≥50%，而NU患者中占6.1%。

体细胞与胚系GA谱：

总体而言，通过体细胞-胚系计较方法评估，在通盘U队伍中发现了404个致病性短变异GA。其中，5.7%被瞻望为推定的胚系性质。该组中最常见的胚系GA谱包括CDKN2A（1/5，80%体细胞）、ATM（1/8，87.5%体细胞）和ARID1A（1/13，92.3%体细胞；图2A）。

图2

雷同，使用疏浚方法，在通盘NU组中检出1043个致病性短变异GA。在这个组中，4.7% 被瞻望为推定的胚系性质。NU队伍中最常见的胚系GA包括PTEN（1/9，88.9%体细胞）、SMARCA4（1/10，90%体细胞）和ARID1A（3/38，92.1%体细胞；图2B）。

这两个亚群齐需要通过经过考证的胚系检测进行阐明。

讨 论

据谈判者所知，这项谈判是迄今为止限度最大的一项刻画晚期U和NU腺癌联系GA谱的谈判。尽管在决定特定肿瘤临床活动的机制以及随后对组织学特异性疗法的响应方面存在浩繁学问空缺，但值得细巧的是，U/NU病例同期具有CRC和UC的特征。难受的是，对于GA与特定疗法的临床益处联系的数据相等有限。

谈判者发现TP53和KRAS突变是两种腺癌中均高频率出现的特征。这些突变似乎是致癌经由中的早期事件，与其他几项谈判的落幕一致。具体而言，Maurer等东谈主报谈17%的NU病例和39%的U病例存在KRAS突变，而75%的NU病例和92%的U病例检测到TP53突变。两种肿瘤类型中KRAS G12C突变的频率均极低。值得细巧的是，这些突变，尤其是TP53突变，在CRC和UC中均有不雅察到。尽管这些GA在U和NU中齐很常见，但它们并不显豁倾向于与CRC或UC有特定的关联。

与之前敷陈的落幕相悖，谈判者发现U中SMAD4 GA的频率高于NU（P = .07）。SMAD4是转动滋长因子β通路中的肿瘤扼制因子和转录因子，其下调是腺癌的一个特征，不管其开端奈何。此外，与多种侵袭性CRC关联的GNAS突变在U病例中更为常见（P = .07）。固然这些发现标明U腺癌和CRC之间存在潜在相似性，但它们并未达到统计学真理。需要进一步谈判以细则这些变异的临床真理和对治愈战术的影响。

TERT突变在85%的UC中发现，而在CRC中很罕有，TERT驱动子突变和TERT抒发增多齐与预后不良联系。在本谈判中，TERT变异确实仅见于NU（P < .001）。鉴于TERT突变与膀胱UC的密切联系性，可能已识别的部分NU腺癌是存在于异质性膀胱UC中的组织学亚型，位于其他肿瘤区域，莫得得到组织学谈判或测序。

与先前的谈判比较，两种恶性肿瘤中ARID1A突变的发生率相似。APC是一种参与Wnt通路的基因，仅在具有肠谈方法的肿瘤中发扬出变异，本谈判在两组分析中齐检测到APC突变，这与之前的报谈一致。

本谈判中出现的不太常见、潜在可靶向的GA包括PIK3CA、ERBB2、BRAF、EGFR和FGFR。这些GA在调遣细胞滋长、存活和更正的多样信号通路中阐述关键作用，成心瞎想用于扼制或调遣它们或联系下流信号分子的靶向疗法已在多种肿瘤类型中流露出高超的恶果。

7.93%的NU和7.52%的U中发现PIK3CA突变，标明对PI3K扼制剂具有潜在敏锐性，因为这些突变可能会激活PI3K/AKT信号通路。当今，正在进行的几项II期和III期临床磨练正在评估这些药物单独或与靶向药物或化疗长入用于不同晚期实体肿瘤的恶果。

近似地，7.62%的NU和6.77%的U中存在ERBB2（HER2）扩增或过抒发，可能标明对已在胃癌和乳腺癌中使用且正在UC中谈判的靶向HER2疗法有潜在响应。

证据文件，在本谈判中，BRAF和EGFR突变很罕有，但可分袂潜在地迷惑使用BRAF扼制剂或EGFR酪氨酸激酶扼制剂。

这些恶性肿瘤中FGFR GA的荒废性使其有别于UC，在UC中FGFR3突变或会通相对常见（使用厄达替尼行为细则的治愈战术）。

此外，更长远地了解这些荒废膀胱腺癌的基因组特征过头联系通路，将允许将它们与更常见的恶性肿瘤（UC或CRC）进行比较，并细则靶向药物或长入疗法的潜在治愈易理性。

通过此类分析识别胚系突变可能会促使进行成心的单独胚系检测，不仅为患者而且为其全球庭提供贵重的视力和潜在益处，从而终了主动贬责战术和遗传盘问。本谈判存在首要局限性，举例短缺临床和治愈落幕数据疑望、肿瘤异质性、转头性和刻画性谈判性质以及短缺立时对照组。其他规定包括对每个患者仅限于一个组织块的样本进行聚积病理学审查、短缺轮回肿瘤DNA数据、生物样本辘集本领鸿沟长、可能偏向欧洲血缘以及短缺与其他重要分析的关联，举例基因特征抒发或单基因抒发发现，极端是与事先存在的抗肿瘤免疫或肿瘤T细胞浸润联系的发现，这些发现可能是与U和NU中反抗PD-(L)1的响应联系的其他生物记号物。

总之，谈判者发现的基因组谱模式标明U和NU发扬出可能与UC和CRC不同的生物学复杂性。两种腺癌齐发扬出潜在的可靶向GA，具有靶向药物的揣摸治愈益处。在好多病例中需要进行成心的胚系检测。

来自Foundation Medicine数据库的两个代表性临床病例

案例谈判1：

别称59岁男性的脐尿管腺癌位于膀胱穹窿内，与乙状结肠不邻接，且与尿路上皮名义发育不良或腺性膀胱炎无关，患者接管手术切除（图A1）。空洞基因组分析（CGP）流露，微卫星（MS）剖析、肿瘤突变负荷（TMB）较低，为4 mut/Mb。该肿瘤佩戴APC Q1291fs*短变异体突变（揣摸为胚系突变）、SMAD4 R361C和TP53 R282W突变，以及ERBB2基因120拷贝的显赫扩增（图A2A和A2B）。

图A1

图A2

案例谈判2：

别称59岁男性的原发性脐尿管腺癌经穿刺活检后发扬为肺更正（图A3）。这些恶性细胞对napsin和TTF-1染色呈阴性，排斥原发性肺腺癌，对CK7、CK20和CDX-2呈斑块状阳性。在CGP中，MS剖析，TMB较低，为6 mut/Mb，而况CDKN2A/B和MTAP所有缺失（纯合缺失），同期伴有KRAS G13D和TP53 R248W的短变异体突变（图A4）。

图A3

图A4

参考文件：

Antonio Cigliola et al.三级片快播， Urachal and Nonurachal Adenocarcinomas of the Urinary Bladder: A Comprehensive Genomic Profiling Study. JCO Precis Oncol 8， e2400200(2024).DOI:10.1200/PO.24.00200