著作标题：Efficient Mining of Anticancer Peptides from Gut Metagenome

期刊发表：Advanced Science

影响因子：15.1

发表期间：2023.06.29

酌量配景

越来越多的东说念主毅力到肠说念微生物群在守护宿主健康偏抓参与疾病发展中的热切性。肠说念微生物群失调与代谢败落、本人免疫性疾病和各式胃肠说念癌症，极端是结直肠癌联系。此外，新的酌量凭据标明，肠说念微生物群的失调也会导致非胃肠说念肿瘤，包括乳腺癌、前线腺癌等。固然往时的酌量主要聚合在促炎症的肠说念菌群，如大肠杆菌和致癌分子，如Colibactin。值得明慧的是，肠说念微生物群也不错通过代谢药物或影响宿主的免疫反馈来影响癌症休养。

因此，东说念主们对探索侵犯行径来改变肠说念微生物群四肢潜在的癌症休养形态越来越感酷好。深度学习形态在宏基因组数据分析中的应用已被阐扬是识别具有抗感染后劲的抗菌肽(AMPs)的一种有用形态。这一奏效标明，访佛的功能大分子，如抗癌肽(ACPs)，不错从宏基因组数据聚合发现。ACPs因其防止癌症的智商而被公合计是一种有用的疗法。尽管数十年的酌量和临床探讨性，临床上可用的ACPs的数目仍然有限。频年来，一些酌量探索了机器学习在臆想ACPs方面的作用。然则，到当今为止安卓成人游戏，这些酌量仅限于盘算推算机分析，还莫得获得充足的发展，无法从与肠说念微生物组探讨的广大且按捺扩大的卵白质和基因组数据聚合识别新的ACPs。在这项酌量中，咱们通过宏基因组数据集来发现新的ACPs。随后，咱们通过对来自多组CRC患者和匹配的健康个体的肠说念微生物组数据的互异分析，将识别出的ACPs与癌症表型探讨联。该形态有用地从肠说念微生物群中发现了新的ACPs。这一形态不仅对扩大结直肠癌的休养聘请具有热切真义，而况对其他类型的癌症也有热切真义。

图1 酌量责任经过暗示图

酌量为止

1.ACPs与AMPs在很猛进度上重复

以往的酌量根据其作用靶点将ACPs分为两种主要类型:一种是既防止癌细胞又防止细菌；另一种则是针对癌细胞、细菌和平日细胞。为了酌量已知的ACPs和AMPs之间的关系，咱们使用CancerPPD和LAMP2数据库查验了两者之间的关系。CancerPPD数据库当今集聚的特异性ACPs有3491个，其中421个ACPs都备由自然氨基酸构成。另一方面，LAMP2数据库主要专注于AMPs，共注目了1327个具有抗癌活性的肽，其中大多数(1297个肽)由自然氨基酸构成。在删除两个数据库之间的重复项后，咱们细目了1480个独一的ACPs。值得明慧的是，这些独到的ACPs中有1134个(76.6%)也阐发出抗菌活性(图2a)，标明ACPs和AMPs之间存在大宗重复。使用为AMPs遐想的臆想模子，咱们奏效地从1279个ACPs库中识别出1033个ACPs（检索率达80.77%）。值得明慧的是，咱们之前对于臆想潜在AMPs的责任包含了2349个肽，其中很可能包含一个热切的ACPs子集。这些肽不错通过宏基因组数据分析进一步筛选。

图2 ACPs筛选过程

2.基于宏基因组队伍分析的pACPs挖掘

为了筛选潜在的多肽，咱们使用了宏基因组数据分析，假定多肽丰采和特定表型之间存在权贵的关联。举例，在AMPs检测中，假定功能性AMPs与细菌丰采呈负探讨。相同，假定ACPs与癌症的存在联系。通过引入第二个“挖掘进口”，这种形态不错潜在地普及从功能分子储存库中发现功能肽的总体奏效力。为了杀青这小数，咱们从GMrepo中集聚了与癌症探讨的宏基因组数据来进行酌量，并聘请了六个由结直肠癌患者（CRC）构成的宏基因组队伍(图2b)。此外，咱们手动筛选了两个寂然的队伍，为止共有496名结直肠癌患者和509名健康受试者。

为了诞生炫耀CRC患者和健康受试者之间互异散播的多肽集。咱们酌量了肠说念宏基因组中的多肽与CRC数据聚合是否存在CRC之间的关联。咱们盘算推算了CRC患者组数据集的8个队伍中，每个队伍中2349个多肽的相对丰采。为止炫耀，CRC患者组中存在1757个序列。随后，咱们分析了不同患者之间多肽丰采的互异，发现存867个在结直肠癌患者组与健康对照组比拟权贵互异抒发的多肽(FDR<0.05)。然后根据组之间的折叠变化对这些多肽进行过滤(图2C)。对315个在两组之间阐发出最权贵互异的肽进行了优先排序。其中，225个多肽在健康对照组中权贵富集。咱们进一步从225个相对丰采>2*10⁻⁴的多肽中聘请了48个用于随后的执行考据(图2d)。

咱们奏效地化学合成了40个pACPs，用于体外或体内表征其潜在的抗癌效力。在率先的要津中，咱们使用一组16种不同的癌细胞系对40个pACPs进行了体外初步筛选，其中包括4个东说念主类CRC系(HT29、Caco2、HCT116和CT26)以及12个其他癌症模子。咱们有益聘请了一组不同的细胞系，以评估不同遗传配景下pACPs的影响。疏漏地说，癌细胞在特定的培养液中培养，然后用最终浓度为25μM的pACPs搞定，最小有用防止浓度>25μM的多肽被合计瑕瑜ACPs。显现于pACPs后，使用MTT法测量癌细胞的存活率。值得明慧的是，40个pACPs中有39个(97.5%)在至少一个细胞系中指点了至少20%的防止(图3a)。在考据的pACPs中，31个有用地防止了1~4个细胞系的增殖，而5个pACPs在朝上一半的测试细胞系中阐发出权贵的增殖防止作用。因此，咱们的形态奏效地在不同的癌细胞系中识别出具有颠倒高抗癌效力的pACPs。

图3 体外和体内潜在抗癌肽的考据

论断

总之，东说念主类肠说念微生物组功能分子的刚毅和诓骗为征战新的休养药物带来了广大的但愿。在这项酌量中，咱们的重心是从东说念主类微生物组数据聚合发现高效的新式pACPs，并奏效地考据了这小数刚毅具有有用抗癌作用的多肽的形态。往时的盘算推算形态主要依赖于基于可用ACPs的臆想，但在快速膨胀的大型生物数据聚合发现的需求越来越大。咱们的酌量诓骗现存的数据库来阐扬已知的ACPs与已知的AMPs在很猛进度上是重复的，通过分析来自结直肠癌患者和健康对照受试者的肠说念微生物组数据集，将ACPs的发生与癌症的存在或不存在探讨起来，假定果然的ACPs的丰采将与癌症的存在成负探讨。通过锻练的AMP臆想形态与宏基因组的挖掘期间相聚会，酌量说明了朝上97%的已细见解pACPs(40个中的39个)在体外炫耀出抗癌作用。此外，新发现的ACPs与已知的ACPs序列同源性很低，其中两种ACP炫耀出独到的特征和权贵的抗癌活性，且无显豁的细胞毒性。这一发现凸显了多中心挖掘计谋的高效性，使咱们照旧刚毅了数十个新的pACPs，大大扩大了当今已知的ACPs的辘集。该形态有用地从肠说念微生物群中发现了新的ACPs。这一形态不仅对扩大结直肠癌的休养聘请具有热切真义，而况对其他类型的癌症也有热切真义。

参考文件

Ma Y， Liu X安卓成人游戏， Zhang X， et al. Efficient Mining of Anticancer Peptides from Gut Metagenome[J]. Advanced Science， 2023: 2300107.